Lexie y George empiezan a verse con nuevos ojos en la quinta temporada, de hecho a George le da celos que ella y Sloan se hagan amigos. Junto a otros pasantes, forman una escuela “clandestina” donde se enseñan unos a otros todas las cosas que los residentes no quieren. A pesar que le advierten que se aleje de Mark Sloan no hace mucho caso y se ve enredada entre él y George.

Su amistad con Callie crece en la nueva temporada: la ayuda a llevar su relación con Erica Han y también cuando tiene problemas. Él y Lexie empiezan con una aparente amistad a pesar de que Derek, en nombre de Meredith, le pide que no lo haga. Luego, Mark debe pagar las consecuencias.

George tiene que hacer nuevamente el examen para dejar de ser un pasante en esta nueva temporada. Está en una fase donde intenta mejorar los errores que cometió en el pasado. Intentará recuperar su amistad con Izzie, a la vez que se preocupa por ella. Su trato con Lexie ha empeorado luego de varios malos entendidos entre los dos.